SHELDON

Dr. Sheldon Lee Cooper es  interpretado por Jim Parsons.
Este personaje le ha valido a Parsons el Emmy al mejor actor de comedia en el año 2010 y 2011.
Sheldon tiene dos doctorados y un máster, trabaja como físico teórico en el California Institute of Technology y comparte casa con Leonard Hofstadter.
Nacido al este del Estado de Texas, posee un C.I. de 187 y memoria eidética. Desde muy niño demostró ser un genio, ya que creó un robot con circuitos integrados construidos por él mismo utilizando el horno de juguete de su hermana melliza Missy (una atractiva joven con inteligencia normal). También intentó crear un reactor nuclear en su hogar para iluminar su vecindario, pero el gobierno lo detuvo por posesión de material radioactivo ilegal. Obtuvo su primer doctorado a los 15/16 años.
Su personalidad es difícil y está fuertemente caracterizada por la egolatría que le hace considerarse intelectualmente superior a todo ser que le rodea. Pese a su gran inteligencia, tiene serios problemas con tareas sencillas que se niega a reconocer, por ejemplo el ejercicio físico o el conducir un coche.
Cuando sus amigos rompen alguna de sus estrictas reglas se les asigna un strike. Al tener tres strikes quedan desterrados de su vida por un año a menos que realicen un curso impartido por él, al que se puede asistir modo online. Esto pasó con Penny por lo que estuvieron los dos en una dura competencia para ver quien soportaba más. Penny gana al llamar a la madre de Sheldon.
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HOWARD

Howard Joel Wolowitz es interpretado por Simon Helberg. Trabaja como ingeniero industrial en el Instituto Tecnológico de California, al tener un maestría que obtuvo en el MIT. Howard es un joven judío que aún vive con su madre e intenta, casi siempre fallidamente, conquistar chicas. Es el experto diseñador del robot que utilizan en la "lucha libre de robot", diseñó los inodoros de la Estación Espacial Internacional y localizó la mansión de America's Next Top Model mediante rastreo satelital. Habla inglés, francés, mandarín, ruso, persa, árabe , Klingon y en la quinta temporada se descubre que también sabe el lenguaje de signos.
Entró en una profunda depresión cuando Penny (a quien acosa sexualmente todo el tiempo) le dijo que era patético y espantoso y que moriría solo, y tras terminar con su amiga con derecho Leslie Winkle entró en otra depresión por la que sus compañeros lo llevaron a Las Vegas y le pagaron una prostituta.
Aunque es judío no es practicante pues sólo come kosher en las celebraciones religiosas importantes y, según sus propias palabras, mataría a su rabino con una chuleta de cerdo por salir con la hermana de Sheldon.
Desde la tercera temporada entabla una relación amorosa con Bernadette, amiga del trabajo de Penny, deja de lado a Raj y este se siente ofendido; En la cuarta temporada le propone matrimonio a Bernadette, y ella acepta.

RAJ

Dr. Rajesh Ramayan "Raj" Koothrappali es interpretado por Kunal Nayyar. "Raj" como lo conocen, es un astrofísico experto en partículas. Descubrió un nuevo planeta más allá del cinturón de Kuiper al que llamó "Planet Bollywood" (en alusión al Hollywood indio). Rajesh nació en India y frecuentemente se comunica con sus padres por Internet, quienes constantemente le inducen a que tenga relaciones con mujeres, pues sospechan que "Raj" es homosexual y que su pareja es Howard, situación que la misma serie ironiza; puesto que ambos en ocasiones tienen discusiones propias de un matrimonio en conflicto, han llegado a besarse (por accidente) y Raj se pone celoso cuando Howard da detalles sobre su vida sexual.
Sufre de timidez patológica y es incapaz de hablar con mujeres por padecer mutismo selectivo (y según sus propias palabras, "tampoco con hombres afeminados") aunque con Penny es capaz de hablar algunas veces cuando desarrolla suficiente confianza, y con Priya porque es su hermana. Sin embargo, cuando consume alcohol se vuelve un seductor nato, llegando a tener más éxito que Howard. Un ejemplo fue cuando se encuentra con la protagonista de Terminator: The Sarah Connor Chronicles, Summer Glau, y entabla una conversación agradable con ella, conversación que el mismo Howard, celoso de éste, termina arruinando cuando le indica que la cerveza que está consumiendo no tiene contenido alcóholico.
Practica el hinduismo. La serie establece que es vegetariano, aunque cuando casi resulta deportado se despedía de la carne diciendo que la extrañaría de manera especial. Cree en la reencarnación y odia la comida india.

LEONARD

"Dr. Leonard Leakey Hofstadter esinterpretado por Johnny Galecki.

Leonard trabaja como físico experimental en el California Institute of Technology, tiene un Coeficiente intelectual de 173 y comparte apartamento con Sheldon Cooper. Es hijo de una fría neuróloga y psiquiatra (quien se lleva muy bien con Sheldon, ya que tienen la misma personalidad).

Se encuentra enamorado de su vecina Penny. Siente cierta vergüenza de sus hobbies  como su afición por los comics, la ciencia ficción y las figuras de acción. A pesar de esto, Leonard es más sociable que sus amigos Howard Wolowitz, Rajesh Ramayan Koothrappali y Sheldon Cooper.

Su mejor amigo es Sheldon Cooper, aunque generalmente tienen discusiones por la difícil personalidad de Sheldon. Aunque Sheldon no suele sentir empatía por nadie, en varias ocasiones dice que Leonard es su mejor amigo y que de él no espera algún tipo de traición, lo que de alguna forma se interpretaría como un sentimiento de amistad."

PENNY

Penny es interpretado por la actriz estadounidense Kaley Cuoco. Es la vecina de enfrente de Leonard Sheldon y es el principal interés amoroso de Leonard. El aspecto de Penny y su personalidad sociable contrastan con el resto de personajes principales masculinos, que son en su totalidad científicos.En contraste al resto del grupo, Penny ni es particularmente inteligente ni sabe mucho sobre ciencia, pero tiene unas grandes dotes sociales y mucho conocimiento sobre el popPenny es desordenada y desorganizada, pero al parecer le gusta vivir de ese modo. Tiene mucha confianza en los horóscopos.Aunque normalmente es muy simpática, cuando la provocan se vuelve furiosa. Leonard dice que se parece a Hulk cuando se enfada.Penny es una chica a la que le encantan las fiestas.  Tiende a roncar (especialmente cuando duerme de espaldas). Pese a que dice ser vegetariana, sus hábitos alimenticios a lo largo de la serie muestran que no lo es. Es probable que diga que es vegetariana porque está de moda entre las actrices jóvenes.